Unsere Vorfahren tauchten vor ca. 170 000 Jahren im Gebiet der Sahara in Afrika auf. Ihre Ernährung bestand in der Regel aus roher Kost wie Pflanzen, Raupen, Gräser, Fleisch und Hülsenfrüchten. Eiweissreiche Tiernahrung gehörte zum Alltag. Zu dieser Zeit gab es ausschliesslich die Blutgruppe 0. Ein Verdauungsmerkmal von Blutgruppe 0 ist die erhöhte Produktion von Magensäure im Vergleich zu den "neueren" Blutgruppen. Die saure Magenflora sorgt dafür, dass zum Beispiel Fleisch optimal verdaut werden kann – eine zwingende Voraussetzung für unsere Vorfahren, die als "Jäger und Sammler" unterwegs waren.
Durch die zunehmende Population des Menschen und die dadurch entstandene Dezimierung der Wildbestände mussten andere Nahrungsmittequellen gefunden werden. So begann die Wanderung nach Europa und Asien. Im Zuge dieser Wanderung verteilte sich die Blutgruppe 0 weltweit. Mit der aufkommenden Agrarnutzung begann sich der menschliche Körper je nach geografischer Region zu verändern. Die veränderte Ernährung führte zu einer Mutation des Verdauungstrakts und des Immunsystems. Vermutlich zwischen 25'000 und 15'000 v. Chr. entstand so die Blutgruppe A. Die Verdauungsmerkmale dieser neuen Blutgruppe versetzte die damaligen Menschen in die Lage, Getreide besser zu verwerten. Aus den Jägern wurden sesshafte Bauern.
Ganz ähnlich entstand auch die Blutgruppe B rund 5000 Jahre später als eine Reaktion auf veränderte Lebensbedingungen. Zudem scheinen auch Veränderungen des Klimas eine Rolle gespielt zu haben. Die jüngste Blutgruppe ist AB. Weniger als 5% der Weltbevölkerung haben diese Blutgruppe. Sie entstand aus der Vermischung von Blutgruppe A und Blutgruppe B. Ausschlaggebend könnten grössere Völkerwanderungen gewesen sein. Es gibt keine Anhaltspunkte, dass diese Blutgruppe älter als 1000 Jahre ist.
Die Unterteilung in diese vier Blutgruppen basiert auf Karl Landsteiner. Er bemerkte um 1900, dass beim Vermischen des Blutes unterschiedlicher Personen je nach Kombination die roten Blutkörperchen verklebten; dass also gewisse Blutspenden besser miteinander kompatibel waren als andere.